BUDUĆI PRAVCI RAZVOJA PROFESIONALNE TOKSIKOLOGIJE U ZEMLJAMA JUGOISTOČNE EVROPE
Petar Bulat 1, 2
1 Medicinski fakultet u Beogradu, Srbija i Crna Gora
2 Klinički centar Srbije-Institut za medicinu rada, Beograd, Srbija i Crna Gora

Uvod

Profesionalna toksikologija je grana toksikologije čiji je razvoj u najvećoj meri povezan sa stanjem u hemijskoj industriji. Pored toga na njen razvoj u velikoj meri utiču i razvijenost medicine, biohemije, tehnologije i društva. U periodu od drugog svetskog rata do devedesetih godina prošlog veka profesionalna toksikologija se kontinuirano razvijala. Do naglog skoka u razvoju profesionalne toksikologije u međunarodnim okvirima došlo je devedesetih godina usled usavršavanja molekularnobioloških tehnologija. Taj trend razvoja održava se i do danas. Profesionalna toksikologija u zemljama jugoistočne Evrope razvijala se uglavnom u okvirima medicine rada i dosta uspešno je pratila razvoj toksikologije u svetu. Vrh razvoja, u međunarodnim okvirima, doživela je u periodu 1980-1990. Od tada, u većini zemalja regiona, stagnira i polako gubi pozicije koje je nekada imala. Negativni trend se može povezati sa više pojava, smenom generacija, ratom, društvenom i ekonomskom krizom i sledstvenim propadanjem industrije (za profesionalnu toksikologiju naročito je značajno propadanje hemijske industrije), gubitkom pozicija medicine rada i drugim faktorima. Na nesreću, period stagnacije profesionalne toksikologije u regionu poklopio se sa periodom najbržeg razvoja u svetu. To je dovelo da je zaostajanje regionalne profesionalne toksikologije za svetskim trendovima veće nego ikada i prema slobodnoj proceni pojedine zemlje u regionu zaostaju za najrazvijenijima i do 20 godina.

U razvijenim zemljama je, kao što je već napomenuto, došlo do značajnih promena u profesionalnoj toksikologiji tokom poslednjih 10-15 godina. Promene su u toj meri izražene da je u većini slučajeva čak i naziv izmenjen u "Occupational and Environmental Toxicology" (Greenberg i sar.1997, Sullivan i Krieger 2001). Iz tog, novog, naziva vidi se da je u pomenutom periodu došlo i do promene predmeta rada i da je na ovaj način profesionalna toksikologija izašla iz granica kruga fabrike i počela da se bavi zaštitom stanovništva. Ova promena uzrokovala je niz drugih promena. Izmenjeni su: metodologija, oprema, društveni položaj i značaj, ekonomska situacija i dr.

Ovakve promene nameću obavezu korenitih promena i u regionalnoj profesionalnoj toksikologiji. Odbijanje prihvatanja ovih promena vodi daljem propadanju i zaostajanju profesionalne toksikologije. Svakako prva promena koja bi trebala da usledi je izmena naziva (što je u Hrvatskoj već urađeno). Ubuduće bi ova oblast trebala da nosi naziv "Toskikologija životne i radne sredine" ili neki slični koji bi više odgovarao prevodu "Occupational and Environmental Toxicology". Kao sledeći korak nameće se formiranje i opremanje nacionalnih centara za toksikologiju životne i radne sredine.
Nacionalni centri za toksikologiju životne i radne sredine trebali bi što pre da usvoje strategiju monitoringa životne i radne sredine koja bi se bazirala na propisima Evropske unije ali i na lokalnim potrebama i iskustvima. Na osnovu strategije, potrebno je zatim razviti i usvojiti metodologiju za praćenje hemijskih štetnosti u životnoj i radnoj sredini. Treći korak je svakako formiranje mreže nacionalnih instituta jugoistočne Evrope za toksikologiju životne i radne sredine. Formiranje mreže omogućilo bi da se kroz međusobnu podelu rada ostvare izuzetne uštede kao i da se veoma podigne kvalitet rada.

Usvajanje novog koncepta i sadržaja rada u profesionalnoj toksikologiji podrazumeva uvođenje novih pristupa koji su u proteklim godinama uglavnom sporadično korišćene. Među njima ističu se zbog svog značaja procena i upravljanje rizikom kao i molekularnobiološki pristup toksikologiji.

Procena i upravljanje rizikom

U savremenoj toksikologiji životne i radne sredine procena rizika se definiše kao proces koji obuhvata neke ili sve od sledećih elemenata:

• Identifikaciju štetnih efekata do kojih određena ekspozicija može dovesti;
• Procena efekata ekspozicije u smislu odnosa doza odgovor;
• Procenu ekspozicije koja se svodi na procenu koncentracije štetnosti na mestu delovanja;
• Procenu osobina rizika koja obuhvata procenu incidence i težine neželjenih efekata koji se mogu javiti pri procenjenoj ekspoziciji.

Upravljanje rizikom je proces kome se kroz sukobljavanje političkih, ekonomskih, socijalnih i tehnoloških informacija sa podacima dobijenim tokom procene rizika donosi odluka o odgovarajućim merama za odgovor na postojeći rizik (Van Leeuwen 1997).

U industrijski razvijenim zemljama toksikologija životne i radne sredine imaju značajne obaveze u procesima procene i upravljanja rizikom. Nažalost, u regionu jugoistočne Evrope kako zbog postojećih propisa tako i zbog nivoa socijalne svesti rukovodilaca koji upravljaju velikim industrijskim kolektivima se procena rizika obavlja sporadično a zahteva za studije upravljanja rizikom gotovo i da nema. Pored već pomenute odgovornosti rukovodilaca postoji i odgovornost ljudi koji se bave toksikologijom. Naime, postoji zatvoren krug koji je teško prekinuti. U većini zemalja regiona postoji relativno mali broj stručnjaka sa adekvatnim znanjima za izradu takvih elaborata, a kako ih je malo oni ne mogu da sprovedu dovoljan pritisak na javnost i nadležne za izradu studija procene i upravljanja rizikom pa nema ni zahteva za njihovim angažovanjem a samim tim ni za edukacijom većeg broja stručnjaka za ovu oblast.

U cilju unapređenja procene i upravljanja rizikom pred regionalnim ekspertima za toksikologiju životne i radne sredine stoji velika obaveza da organizuju kurseve na kojima bi se edukovali stručnjaci koji se bave toksikologijom, predstavnici industrije, političari, državni činovnici odgovorni za ekologiju i drugi. Unapređenje stanja u ovoj oblasti je veliki izazov ali i obaveza. Uvođenjem procene rizika kao obaveze izbeći će se, ili barem u velikoj meri smanjiti, ekološki akcidenti koji se nažalost sve češće javljaju. Očekivani regionalni razvoj, kao i tendencija približavanja Evropskoj zajednici nameće potrebu za intenziviranjem angažovanja na polju procene i upravljanja rizikom.

Molekularnobiološki pristup toksikologiji

U savremenim uslovima proizvodnje intenzitet ekspozicije profesionalno izloženih osoba je drastično niži nego u prošlosti. Sledstveno je i izloženost stanovništva značajno niža nego u prošlosti. Nasuprot tome, savremeni tehnološki procesi podrazumevaju korišćenje velikog broja različitih, novih materija koje su često veoma reaktivne i nedovoljno ispitane. Ovakva situacija dovela je da se sve ređe javljaju klinički manifestni slučajevi hroničnih, ali i akutnih, trovanja. Sve češće su toksični efekti na nivou subkliničkih, prekanceroznih i kanceroznih promena. Da bi se odgovorilo na novonastalu situaciju neophodno je pored uvođenja molekularnobioloških metoda, kojim bi se registrovale početne promene, i stalno praćenje epidemiološke situacije. Razvoj molekularne biologije u poslednje tri decenije doveo je do značajnih promena u shvatanju mehanizama koji su osnova fizioloških i patoloških procesa u ljudskom organizmu.

Primena molekularne biologije u toksikologiji počela je relativno skoro-devedesitih godina a već je dovela do značajnih promena u shvatanju toksičnih efekata. U relativno kratkom periodu, ovaj pristup se nametnuo kao dominantni u savremenim toksikološkim istraživanjima. Primena molekularne biologije u toksikologiji omogućila je da se izmeni klasična teorija delovanja toksičnih materija. Aktuelna teorija, bazirana na mehanizmu delovanja toksičnih materija kao i na reverzibilnosti njihovih efekata, deli ih na determinističke (nestohastičke) efekte i stohastičke. Deterministički efekti su oni za koje postoji prag do koga kompenzatorni mehanizmi organizma sprečavaju toksične efekte. Kada se on prekorači dolazi do njihovog ispoljavanja. Za toksične efekte sa "pragom" je karakteristično da su oni dugoročno gledano uglavnom reverzibilni. Nasuprot njima su stohastički efekti-efekti bez praga. Do njih može doći usled dugotrajne ekspozicije niskim koncentracijama toksičnih materija. Za stohastičke efekte je karakteristično da ne postoji jasna povezanost njihovog ispoljavanja sa intenzitetom i dužinom ekspozicije kao i činjenica da se uglavnom radi o ireverzibilnim promenama na genetskom materijalu. (Gotovo sve molekularne promene su stohastičke prirode. Nastaju kao posledica ireverzibilnih promena).

Klasični pristup procene rizika u toksikologiji životne i radne sredine bazira se na procenama odnosa doza odgovor koji se ispituje u eksperimentalnim uslovima na životinjama, zatim, ukoliko je to moguće, na osnovu podataka dobijenih komparacijom ambijentalnog monitoringa i rezultata ispitivanja profesionalno izloženih osoba. Na ovaj način najčešće se dolazi do podataka koji se odnose na determinističke efekte ksenobiotika. Primenom molekularne biologije u toksikologiji omogućeno je uvođenje novog termina u toksikologiju - biološki efektivna doza. On uključuje minimalne promene koje se javljaju na molekularnom nivou kao posledica interakcije toksičnih materija sa makromolekulima. Nastale promene mogu prouzrokovati promene u genskoj ekspresiji koje mogu ali i ne moraju biti povezane sa mehanizmima karcinogeneze, mutageneze i teratogeneze. Biološki efektivna doza za materije koje deluju kao inicirajući agensi karcinogeneze se određuje na osnovu koncentracije DNA privezaka (DNA adducts).

Na veličinu biološki efektivne doze utiču, pored karakteristika toksične materije, i individualne metaboličke sposobnosti pojedinca, odnosno količina aktivne materije ili metabolita u ciljnom tkivu. Individualni metabolički kapaciteti direktno su povezani sa metaboličkim fenotipom. Citohromi P450, koji imaju značajnu ulogu u metaboličkoj biotransformaciji ksenobiotika, često tokom tog procesa dovode do biološke aktivacije relativno slabo toksičnih materija. Ovu grupu enzima karateriše izuzetan polimorfizam izoenzima pa se može reći da svaka osoba ima svoj-indivualni-personalni profil izoenzima P450 (Pelkonen & Raunio 1995, Rannung et al. 1995). Odnos pojedinih izoenzima utiče na pojavu velikih interindividualnih varijacija u aktivacija i inaktivacija toksičnih materija. Sagledavanjem kompleksnog modela uticaja pojedinih izoenzima citohroma P450 na metaboličku biotransformaciju ksenobiotika, odnosno na njihovu aktivaciju ili inaktivaciju, imajući pri tom i podatke personalnom profilu citohroma P450 već je moguće otkriti osobe posebno osetljive na delovanje pojednih ksenobiotika. Pored polimorfizma izoenzima citohroma P450 na interindividualne razlike u aktivaciji i inaktivaciji ksenobiotika, prilikom metaboličke biotransformacije, utiče i polimorfizam enzima koji učestvuju u konjugaciji (Glutation S-tranferaza, N-acetiltransferaza i dr.).

Aktuelna istraživanja u oblasti molekularne toksikologije ukazuju da se biološki efektivna doza ksenobiotika može veoma uspešno proceniti određivanjem produkata ćelijskih onkogena ili antionkogena, naročito ako se radi o ksenobioticima koji deluju kancerogeno. Imajući u vidu da onkogeni regulišu ćelijsku deobu, rast, diferencijaciju kao i apoptozu ćelije, određivanjem produkata onkogena može se ne samo utvrditi da li je došlo do manifestnog malignoma već i predvideti rizik njegove pojave u budućnosti (Brandt-Rauf i sar. 1995). U ove svrhe se najčešće koriste membranski G protein ras p21, nuklearni protein supresor tumora p53, nuklearni onkoprotein c-myc p62-64.

Zaključak

U narednom periodu potrebno je mobilisati snage na reorganizovanju toksikologije životne i radne sredine u regionu jugoistočne Evrope. Posebno je značajno što pre oformiti nacionalne centre kao i regionalnu mrežu nacionalnih centara. Budući razvoj toksikologije životne i radne sredine u regionu jugoistočne Evrope direktno je povezan sa regionalnom saradnjom nacionalnih centara ali i sa podrškom regionalnih vlada.

Literatura

1. Brandt-Rauf P, DeVivo I, Marion MJ, Hemminki K. The molecular epidemiology of growth signal transduction proteins. JOEM 1995; 37:77-83.
2. Greenberg MI, Hamilton RJ, Phillips SD. Occupational, Industrial and Environmental Toxicology. St. Louis: Mosby-Year Book Inc, 1997.
3. Pelkonen O, Raunio H. Individual Expression of Carcinogen-Metabolizing Enzymes: Cytochrome P4502A. J Occup Med. 1995; 37:19-24.
4. Rannung A, Alexandrie AK, Persson I, Sundberg MI. Genetic Polymorphism of Cytochromes P450 1A1, 2D6 and 2E1: Regulation and Toxicological Significance. J Occdup Med. 1995; 37:25-36.
5. Sullivan JB, Krieger GR. Clinical Environmental Health and Toxic Exposures 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
6. Van Leeuwen CJ. General Introduction. In:Van Leeuwen CJ & Hermens JLM eds. Risk Assessment of Chemicals: An Introduction. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2000:1-19.

Summary

THE FUTURE DEVELOPMENT OF SOUTHEAST EUROPE OCCUPATIONAL TOXICOLOGY

Due to the number of problems including wars, economical and social crisis in last twelve years the development of the Southeast Europe (SEE) occupational toxicology was almost stopped. During that period occupational toxicology in developed countries has been significantly changed. New methods and approaches to occupational toxicology problems were introduced. The SEE occupational toxicology could only make the lag to developed countries only if joint efforts. Among the first steps is merging the occupational and environmental toxicology in single discipline. The second step is establishing and equipping national centers for occupational and environmental toxicology. These centers have to establish, as soon as possible, a strategy and methodology for occupational and environmental monitoring on national level based on EU regulations but also bearing in mind regional needs. The third step, but very important one, is building a network of SEE national centers for occupational and environmental toxicology. The future of SEE occupational toxicology could be bright but it is important to underline that future does not completely rely on wiliness for collaboration on national as well as on regional level but also on governmental financial support.